Механизм-улучшения водорастворимости AEEA-AEEA

Не-нецелевая токсичность ADC является одним из основных факторов, ограничивающих их терапевтическое окно. Источники токсичности включают: неспецифическое связывание гидрофобных линкеров-полезной нагрузки лекарственного средства с белками плазмы, поглощение синусоидальными эндотелиальными клетками печени и клиренс ретикулоэндотелиальной системой после образования агрегатов. AEEA-AEEA значительно повышает растворимость в воде, тем самым снижая не-целевую токсичность на нескольких уровнях.
Механизм водо-растворимой модификации: основная цепь AEEA-AEEA содержит четыре эфирных атома кислорода и две амидные связи. Атомы кислорода эфира служат сильными акцепторами водородных связей, причем каждый кислород способен связывать 1-2 молекулы воды; группы NH и C=O амидных связей также участвуют в сетке водородных связей. Измерения динамического числа гидратации показывают, что одна молекула AEEA-AEEA может связывать примерно 6-8 молекул воды в водном растворе, образуя стабильный гидратный слой. Такая высокая гидратация снижает значение logP полезной нагрузки линкера-лекарственного средства на 1,5-2,0 единицы (например, MMAE-monAEEA имеет logP ~3,5, в то время как logP MMAE-AEEA-AEEA падает до 1,8). Между тем, пространственное отталкивание, создаваемое гидратным слоем, эффективно препятствует гидрофобному связыванию с сывороточным альбумином и липопротеинами.
Эффекты снижения-целевой токсичности: ① Снижение поглощения в печени: гидрофильные ADC хуже распознаются рецепторами клиренса на синусоидальных эндотелиальных клетках, что приводит к снижению распределения в печени на 50-70% и значительному снижению гепатотоксичности (например, повышенного уровня трансаминаз). ② Смягчение тромбоцитопении. Гидрофобные ADC часто взаимодействуют с мембранами тромбоцитов, вызывая иммунно-опосредованное разрушение тромбоцитов. AEEA-Модификация AEEA снижает связывание тромбоцитов на 80%. ③ Облегчение периферической невропатии: гидрофильные полезные вещества с трудом преодолевают гематоэнрвный барьер, уменьшая накопление лекарства в ганглиях дорсальных корешков. В исследованиях на животных ADC с линкерами AEEA-AEEA достигли увеличения максимально переносимой дозы (MTD) с 10 мг/кг до 25 мг/кг, расширяя терапевтическое окно в 2,5 раза. В настоящее время эту стратегию используют многочисленные ADC клинической стадии (например, производные DS-8201, улучшенные варианты SGN-35).