AEEA-Перспективы подачи заявок AEEA

Концевая карбоксильная группа молекулы делает ее слабокислой (pKa ≈ 3,2) и полностью ионизируется в карбоксилат-ионы (- COO ⁻) при физиологическом pH (7,4). Эта характеристика может быть использована для разработки рН-зависимых механизмов высвобождения ADC, особенно в опухолевом микроокружении и нацеливании на внутриклеточные кислые органеллы, что показывает многообещающие перспективы.
Принцип рН-зависимого высвобождения: Значения рН микроокружения опухоли (рН 6,5-7,0) и лизосом (рН 4,5-5,0) значительно ниже, чем в нормальных тканях (рН 7,4). Целенаправленное высвобождение может быть достигнуто путем использования нестабильных свойств некоторых химических связей в кислых условиях, таких как гидразонные связи, альдегидные связи и винилэфирные связи. Карбоксилатная группа в этой молекуле может служить частью «чувствительного к pH переключателю»: например, соединяя карбоксильную группу с аминосодержащей молекулой через чувствительную к pH связь (такую ​​как цис-аконитин), эта связь может быть гидролизована в кислых условиях с высвобождением лекарства. Альтернативно, карбоксильные группы могут образовывать координационные комплексы с ионами металлов, которые диссоциируют в кислых условиях.
Конкретная стратегия проектирования: ① Гидразонкарбоксильная синергическая система: карбоксильная группа молекулы активируется и реагирует с кетонсодержащим лекарственным средством (таким как доксорубицин) с образованием гидразоновой связи. Период полураспада гидролиза гидразонной связи составляет около 1 часа при pH 5,0, при этом он стабилен при pH 7,4. Эфирная связь в линкере повышает гидрофильность, полностью подвергая гидразоновую связь воздействию кислой среды. ② Стратегия кислотного гидролиза хелатирования металлов: используя координационную способность карбоксильных групп с Fe ³ ⁺ или Zn ² ⁺, строится координационная сеть полифенолов металлов. В кислой среде координационная связь разрывается, высвобождая инкапсулированное лекарственное средство. ③ Самоустранение, реагирующее на PH: соедините аминогруппу молекулы с лекарственным средством PABC, но аминоэфирная связь PABC стабильна в кислых условиях, поэтому стратегия требует введения дополнительных чувствительных к pH групп (таких как диметилмалеиновый ангидрид). Эксперименты по высвобождению in vitro показали, что скорость высвобождения может достигать 85% в течение 24 часов при pH 5,0 и быть ниже 10% при pH 7,4. Это рН-зависимое высвобождение особенно подходит для лизосомально-направленного ADC и интерстициальной доставки лекарств в опухоль, что может еще больше повысить селективность опухоли.