Лекарственный пептид

Лекарственные пептиды представляют собой класс соединений, состоящих из аминокислот, связанных пептидными связями, обычно состоящих из 2–50 аминокислот, разработанных для использования в качестве терапевтических лекарств. Они находятся между традиционными химическими препаратами с малыми молекулами (молекулярная масса<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10000 Да) и являются важной категорией лекарств.
 

Основные особенности и преимущества:
1. Высокая специфичность и эффективность. Пептидные препараты могут избирательно связываться с мишенями (такими как рецепторы и ферменты), подобно природным лигандам (таким как гормоны и цитокины), поэтому они обычно обладают сильным терапевтическим действием и относительно небольшими побочными эффектами.
2. Хорошая безопасность: пептиды в конечном итоге метаболизируются в организме до аминокислот, обычно без накопления токсичности, а метаболиты безвредны.
3. Разнообразие конструкций. Путем организации и комбинирования аминокислотных последовательностей можно создавать пептиды с определенной пространственной структурой и функциями, нацеленные на «нелекарственные» цели, на которые традиционным малым молекулам трудно воздействовать.
 

Основные проблемы:
1. Трудности при пероральном применении: он легко разлагается ферментами в желудочно-кишечном тракте и с трудом всасывается через стенку кишечника.
2. Плохая стабильность плазмы: легко гидролизуется протеазами крови, что приводит к короткому-периоду полураспада.
3. Низкая проницаемость мембраны: обычно трудно проникнуть через клеточную мембрану, поэтому он в основном действует на мишени на поверхности клетки (такие как GPCR, ионные каналы).
Чтобы преодолеть эти проблемы, при разработке лекарств часто используются такие стратегии, как химические модификации (такие как ПЭГилирование, модификация цепи жирных кислот, циклизация, введение D-аминокислот), новые системы доставки лекарств (такие как инъекции, ингаляторы, трансдермальные пластыри) и разработка препаратов, связанных с пептидами.
 

Основные категории и примеры лекарственных пептидов
Некоторые тяжелые или репрезентативные лекарственные пептиды, классифицированные по областям терапии:
1. Область метаболических заболеваний
Одно из самых успешных направлений пептидных препаратов.
·Агонист глюкагоноподобного рецептора пептида-1:
· Лираглутид,семаглутид, дулаглутид: это аналоги ГПП-1, которые активируют рецепторы ГПП-1, стимулируя секрецию инсулина, ингибируя секрецию глюкагона, задерживая опорожнение желудка и снижая аппетит в зависимости от концентрации глюкозы. Его применяют для лечения диабета 2 типа и ожирения. Симеглутид (торговое название Wegovy/Ozempic) в настоящее время является одним из наиболее уважаемых препаратов.

Семаглутид – это-селективный конкурентный агонист GLP-1R длительного действия, способный проникать через гематоэнцефалический барьер. Семаглутид активирует GLP-1R, стимулируя секрецию инсулина, ингибируя опорожнение желудка и аппетит, одновременно усиливая аутофагию, подавляя окислительный стресс и апоптоз. Семаглутид также регулирует функцию митохондрий и липидный обмен (например, снижает выработку жира в печени de novo). Семаглутид обладает такими свойствами, как снижение уровня сахара в крови, снижение веса, нейропротекция (например, улучшение двигательной функции на моделях болезни Паркинсона, уменьшение агрегации альфа-синуклеина) и улучшение стеатоза печени. Семаглутид можно использовать при исследовании нейродегенеративных заболеваний и заболеваний печени, таких как

диабет 2 типа, ожирение, болезнь Паркинсона, жировая болезнь печени, связанная с метаболизмом (MASLD), и рак.

Исследования in vitro
1. Эксперимент с повреждением A 25-35: семаглутид (1–100 нМ; 24 ч) значительно повышал выживаемость клеток SH-SY5Y, увеличивал экспрессию белков, связанных с аутофагией, таких как LC3II, Atg7, Beclin-1 и P62, ингибировал Bax и активировал Bcl-2, усиливая аутофагию, ингибируя апоптоз и защищая нервные клетки.
2. Эксперимент с клетками плоскоклеточной карциномы полости рта (OSCC): семаглутид (5-40 мкМ; 48 ч) в зависимости от дозы ингибирует пролиферацию, миграцию и инвазию клеток Cal27 и HSC4, повышает регуляцию E-кадгерина и подавляет виментин, активирует сигнальный путь P38 MAPK (повышение экспрессии p-P38) и индуцирует апоптоз клеток.
 

Исследования in vivo
При проведении экспериментов на животных можно выбрать подкожную или внутрибрюшинную инъекцию.
Модель трансплантированной опухоли плоскоклеточного рака полости рта (OSCC)
Семаглутид (3 мкмоль/кг; подкожная инъекция; 3 раза в неделю; 3 недели) значительно ингибировал рост объема опухоли в модели ксенотрансплантата плоскоклеточной карциномы полости рта (OSCC) голой мыши, подавлял маркеры пролиферации Ki67 и PCNA, повышал уровень проапоптотического белка Bax и понижал уровень антиапоптотического белка Bcl xL, а также индуцировал апоптоз опухолевых клеток путем активации пути P38 MAPK.
Модель болезни Паркинсона, вызванной хроническим MPTP
Семаглутид (25 нмоль/кг; внутрибрюшинное введение; 1 раз в 2 дня; 30 дней) улучшал модель хронической MPTP-индуцированной болезни Паркинсона и ее двигательной дисфункции у мышей, увеличивал количество тирозин (TH)-положительных нейронов в черной субстанции, уменьшал агрегацию альфа-синуклеина и активацию глиальных клеток, снижал уровень маркера окислительного стресса 4-HNE.
Модель жировой болезни печени, связанной с метаболической дисфункцией (MASLD)
Семаглутид (25 мкг/кг/неделю+100 мкг/кг/неделю; Подкожная инъекция; Один раз в неделю; В модели жировой болезни печени, связанной с метаболической дисфункцией (MASLD), у мышей через 11 недель вес, уровень глюкозы в крови и сывороточные ферменты печени (АЛТ, АСТ, АП) снижались, отложение триглицеридов в печени уменьшалось, стеатоз печени и раздутие гепатоцитов улучшались, и de novo уровень адипогенных маркеров Acaca и Scd1 был снижен.
·Инсулин и его аналоги:
· Инсулин аспарт, инсулин детект и инсулин тегу: модифицируйте природный инсулин посредством генной инженерии, изменяйте время его начала и продолжительность действия и обеспечивайте более гибкий и стабильный контроль уровня глюкозы в крови для пациентов с диабетом.

2. В области лечения опухолей
·Пептидно-рецепторная радионуклидная терапия:
· ДОТАТАТ Лютеция-177: Используется для лечения нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы, положительных на рецепторы соматостатина. Пептиды (DOTATATE) служат «навигационной системой», нацеленной на опухолевые клетки, неся радиоактивные изотопы (лютеций 177) в качестве «боеголовок» для уничтожения клеток.
·Цитотоксические конъюгатные пептиды:
·Пептид Miqin: пептид клеточной стенки, инкапсулированный в липосомы, используемый для лечения неметастатической остеосаркомы, который может активировать макрофаги для атаки на опухоль.
·Направленные терапевтические пептиды:
·Каффизомиб: ингибитор протеасом (модифицированный тетрапептидилкетон), используемый для лечения множественной миеломы.
3. Область сердечно-сосудистых заболеваний
· Аналог мозгового натрийуретического пептида: Насилид: рекомбинантный человеческий натрийуретический пептид типа B-, используемый для внутривенного лечения острой декомпенсированной сердечной недостаточности, может расширять кровеносные сосуды, стимулировать мочеиспускание и снижать сердечную нагрузку.
·Антикоагулянтный пептид: Бивалирудин: прямой ингибитор тромбина (20 аминокислот), используемый для антикоагулянтной терапии при чрескожном коронарном вмешательстве.
4. Антибактериальное поле
·Антимикробные пептиды или пептидные антибиотики:
·Даптомицин: циклический пептидный антибиотик, который убивает грамположительные бактерии, включая метициллин-резистентный золотистый стафилококк, разрушая мембранный потенциал бактериальных клеток.
·Полимиксин B/E: пептидный антибиотик, который является одним из препаратов «последней линии защиты» для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями с множественной лекарственной-резистентностью, такими как Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa.
5. Эндокринная и репродуктивная сферы.
·Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона:
·Лейпрорелин и Гозерелин: агонисты ГнРГ. Длительное применение может подавлять секрецию гипофизарного гонадотропина, который используется для лечения рака простаты, рака молочной железы, эндометриоза и преждевременного полового созревания.
·Аналоги соматостатина:
· Октреотид и лантреотид: используются для контроля симптомов акромегалии и лечения синдромов, связанных с желудочно-кишечными, поджелудочными и нейроэндокринными опухолями (такими как карциноидный синдром).
6. В области заболеваний скелета
·Аналоги паратиреоидного гормона:
·Терипаратид и Абалотид: представляют собой фрагменты ПТГ или родственных ему пептидов, которые могут способствовать формированию костей и используются для лечения тяжелого остеопороза.
7. Диагностические реагенты
·Радиоактивно меченные пептиды:
· Галлий-68 DOTATATE/DOTATOC: Используется для визуализации позитронно-эмиссионной томографии и диагностики локализации нейроэндокринных опухолей, экспрессирующих рецепторы соматостатина.

Лекарственные пептиды стали незаменимой частью разработки современных лекарств благодаря своей высокой селективности, эффективности и хорошей безопасности. С быстрым развитием таких технологий, как пероральные пептиды, пептидные препараты, бифункциональные/многофункциональные пептиды и дизайн пептидов на основе компьютеров и искусственного интеллекта, перспективы применения лекарственных пептидов станут еще шире. Они переходят от «золотой середины» между низкомолекулярными и биомакромолекулярными лекарствами к основной категории лекарств, которые могут точно воздействовать на рефрактерные заболевания и обладают уникальными терапевтическими преимуществами.