AEEA-AEEA PH

Принцип pH-зависимого высвобождения: Значения pH микроокружения опухоли (pH 6,5-7,0) и лизосом (pH 4,5-5,0) значительно ниже, чем у нормальных тканей (pH 7,4). Используя нестабильность некоторых химических связей в кислых условиях (таких как гидразонные связи, ацетальные связи и винилэфирные связи), можно добиться сайт-специфического высвобождения. Карбоксилатная группа в молекуле может служить частью «чувствительного к pH- переключателю»: например, при соединении карбоксильной группы с амино-содержащей молекулой через pH-чувствительную связь (такую ​​как цис-аконитоильная группа) эта связь гидролизуется в кислых условиях, высвобождая лекарство. Альтернативно карбоксильная группа может образовывать координационный комплекс с ионами металлов, который диссоциирует в кислых условиях.
Конкретные стратегии проектирования: ① Гидразон-карбоксильная кооперативная система: после активации карбоксильной группы молекулы она реагирует с лекарствами, содержащими кетоновые группы (такими как доксорубицин), с образованием гидразоновой связи. Гидразоновая связь имеет период полу-гидролиза примерно 1 час при pH 5,0 и стабильна при pH 7,4. Эфирная связь в линкере повышает гидрофильность, позволяя гидразоновой связи полностью подвергаться воздействию кислой среды. ② Стратегия хелатирования металлов-ацидолиза: используя координационную способность карбоксильных групп с Fe³⁺ или Zn²⁺, строится координационная сеть металлов-полифенолов. В кислой среде координационная связь разрывается, высвобождая инкапсулированное лекарство. ③ pH-чувствительное само-элиминирование: аминогруппа молекулы связана с препаратом PABC-, но карбаматная связь PABC стабильна в кислых условиях. Следовательно, эта стратегия требует введения дополнительных pH-чувствительных групп (таких как диметилмалеиновый ангидрид). Эксперименты по высвобождению in vitro показывают, что скорость высвобождения может достигать 85% при pH 5,0 в течение 24 часов, тогда как при pH 7,4 она составляет менее 10%. Такое pH-зависимое высвобождение особенно подходит для ADC,-нацеленных на лизосомы, и для интерстициальной доставки лекарств в опухоль, что еще больше повышает селективность опухоли.